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产品描述

无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药,包括无菌制剂和无菌原料药。

物料准备、产品配制和灌装或分装等操作必须在洁净区内分区域(室)进行。

洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求,包括达到“静态”和“动态”的标准。

无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4个级别:

A级:高风险操作区,如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域,应当用单向流操作台(罩)维持该区的环境状态。单向流系统在其工作区域必须均匀送风,风速为0.36-0.54m/s(指导值)。应当有数据证明单向流的状态并经过验证。

在密闭的隔离操作器或手套箱内,可使用较低的风速。

B级:指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的背景区域。

C级和D级:指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。

  以上各级别空气悬浮粒子的标准规定如下表:

净度级别

悬浮粒子最大允许数/立方米

静态

动态(3)

≥0.5μm

≥5.0μm(2)

≥0.5μm

≥5.0μm

A级(1)

3520

20

3520

20

B级

3520

29

352000

2900

C级

352000

2900

3520000

29000

D级

3520000

29000

不作规定

不作规定

 

注:

1)为确认A级洁净区的级别,每个采样点的采样量不得少于1立方米A级洁净区空气悬浮粒子的级别为ISO 4.8,以≥5.0μm的悬浮粒子为限度标准。B级洁净区(静态)的空气悬浮粒子的级别为ISO 5,同时包括表中两种粒径的悬浮粒子。对于C级洁净区(静态和动态)而言,空气悬浮粒子的级别分别为ISO 7ISO 8。对于D级洁净区(静态)空气悬浮粒子的级别为ISO 8。测试方法可参照ISO14644-1

洁净区微生物监测的动态标准(1)如下:

洁净度级别

浮游菌

cfu/m3

沉降菌(f90mm)

cfu /4小时(2)

表面微生物

接触(f55mm)

cfu /碟

5指手套

cfu /手套

A级

<1

<1

<1

<1

B级

10

5

5

5

C级

100

50

25

D级

200

100

50

无菌药品的生产操作环境可参照表格中的示例进行选择。

洁净度级别

最终灭菌产品生产操作示例

C级背景下的局部A级

高污染风险(1)的产品灌装(或灌封)

C级

1.产品灌装(或灌封);

2.高污染风险(2)产品的配制和过滤;

3.眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等的配制、灌装(或灌封);

4.直接接触药品的包装材料和器具最终清洗后的处理。

D级

1.轧盖;

2.灌装前物料的准备;

3.产品配制(指浓配或采用密闭系统的配制)和过滤;

4.直接接触药品的包装材料和器具的最终清洗。

 

注:

1)此处的高污染风险是指产品容易长菌、灌装速度慢、灌装用容器为广口瓶、容器须暴露数秒后方可密封等状况;

2)此处的高污染风险是指产品容易长菌、配制后需等待较长时间方可灭菌或不在密闭系统中配制等状况。

净度级别

非最终灭菌产品的无菌生产操作示例

B级背景下的A级

1.处于未完全密封(1)状态下产品的操作和转运,如产品灌装(或灌封)、分装、压塞、轧盖(2)等;

2.灌装前无法除菌过滤的药液或产品的配制;

3.直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配以及处于未完全密封状态下的转运和存放;

4.无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装。

B级

1.处于未完全密封(1)状态下的产品置于完全密封容器内的转运;

2直接接触药品的包装材料、器具灭菌后处于密闭容器内的转运和存放。

C级

1.灌装前可除菌过滤的药液或产品的配制;

2.产品的过滤。

D级

直接接触药品的包装材料、器具的最终清洗、装配或包装、灭菌。

 

注:

1)轧盖前产品视为处于未完全密封状态。

2)根据已压塞产品的密封性、轧盖设备的设计、铝盖的特性等因素,轧盖操作可选择在C级或D级背景下的A级送风环境中进行。A级送风环境应当至少符合A级区的静态要求。

隔离操作器所处环境取决于其设计及应用,无菌生产的隔离操作器所处的环境至少应为D级洁净区。

用于生产最终灭菌产品的吹灌封设备至少应当安装在D级洁净区环境中。

 在任何运行状态下,洁净区通过适当的送风应当能够确保对周围低级别区域的正压,维持良好的气流方向,保证有效的净化能力。

应当特别保护已清洁的与产品直接接触的包装材料和器具及产品直接暴露的操作区域。

当使用或生产某些致病性、剧毒、放射性或活病毒、活细菌的物料与产品时,空气净化系统的送风和压差应当适当调整,防止有害物质外溢。必要时,生产操作的设备及该区域的排风应当作去污染处理(如排风口安装过滤器)。

轧盖操作间必须与无菌分装间分开,轧盖房间必须设置抽气系统,以除去所产生的非活性金属微粒。房间必须有适当的补充送风,以平衡抽气所消耗的空气。如这种空气被系统重新循环利用,则回风必须经过有效过滤;

 如轧盖采用无菌操作方式完成,则轧盖间与相邻的分装间和无菌走道之间必须保持相对负压,以避免非活性微粒的扩散;

相关规范:

           药品生产质量管理规范2010年修正版及附录中药制剂

       GB 50073-2013 洁净厂房设计规范

 GB 50457-2008 医药工业洁净厂房设计规范

          GB 51110-2015 洁净厂房施工及质量验收规范

          GB 50019-2015 工业建筑供暖通风与空气调节设计规范

          GB 50016—20142018年版)建筑设计防火规范 

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